2025年2月3日，本题组在Nature Communications上在线发表了题为“Structural basis for the ligand-dependent activation of heterodimeric AHR-ARNT complex”的论文。该研究通过解析AHR-ARNT二聚体与多种激动剂的共晶结构，结合分子动力学模拟和细胞实验，揭示了AHR被配体识别和结合的结构基础，并完善了配体驱动AHR激活的变构调节过程。本论文通讯作者为武大雷教授，第一作者为博士后刁晓彤和博士研究生商庆宏。山东大学微生物改造技术全国重点实验室为第一完成单位和通讯作者单位。

上世纪七十年代，芳香烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor，AHR）作为环境污染物二噁英的受体首次被发现，早期对AHR生理功能的研究主要集中在其介导的污染物毒理作用。随后的研究发现，AHR是一种依赖配体激活的转录因子，广泛表达于人体的免疫系统和皮肤、肠道等屏障器官，是介导微生物与宿主互作的桥梁，在维持免疫稳态中发挥重要调控功能，使AHR成为重要的自身免疫、炎症、癌症和感染性疾病的治疗靶标。AHR的配体种类十分丰富，包括人体自身及共生微生物代谢产物、环境污染物、植物或食物来源的天然产物等。本维莫德（Benvitimod，又名Tapinarof）是一种来源于土壤线虫共生细菌的天然产物，用于治疗斑块状银屑病等皮肤炎症。 此前GSK公司与武大雷教授合作，确证了本维莫德发挥抗炎作用的主要靶标为AHR，但其具体作用机制仍不清楚。因此解析本维莫德等配体与AHR的复合物结构，揭示配体特异性激活AHR的分子机制，是AHR靶向药物研发领域亟需解决的关键问题，也是探究微生物通过AHR调控宿主生理功能的重要线索。

本研究解析了本维莫德、内源性色氨酸代谢物FICZ、污染物苯并芘（BaP）、人工合成化合物β-萘黄酮（BNF）、天然产物靛蓝（Indigo）和靛玉红（Indirubin）六种激动剂与AHR-ARNT-DNA的复合物晶体结构。通过结构比较发现，这些配体均定位于AHR结合口袋内同一平面的相似位置，八个关键氨基酸残基从垂直或平行于配体结合平面的方向定义了结合口袋的轮廓，并共同参与了与配体的互作（图1）。这八个氨基酸在脊椎动物AHR蛋白序列中高度保守，通过精确的空间排布来适应不同激动剂的结合，是AHR识别多种不同多环芳烃类配体的结构基础。此外，本研究还揭示了AHR-ARNT独特的二聚作用模式，并完善了AHR活性状态转变的分子机制，为靶向AHR设计和发现新药物提供了关键信息。

图1配体与AHR共晶结构分析

本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省自然科学基金等项目资助。山东大学生命环境研究公共技术平台、上海光源BL18U1、BL19U1和BL02U1线站为本研究提供了技术支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56574-7

图/文：刁晓彤，商庆宏