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病原微生物中潜在药靶酶的结构研究和抑制剂发现

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药物滥用是导致耐药致病菌出现的重要原因,目前靶向耐药致病菌的药物非常有限。为了提高治疗效果、缩短治疗时间,为耐药致病菌提供更多的治疗选择,我们需要开发具有新型作用方式的靶向药物。

例如,幽门螺杆菌是一种能定植在动物胃中的革兰氏阴性菌,世界上约50%的人口是幽门螺杆菌的携带者。幽门螺杆菌与多种胃部疾病息息相关,比如消化性溃疡、萎缩性胃炎、MALT(粘膜相关淋巴组织)淋巴瘤、胃癌等。世界卫生组织(WHO)将其列为1 类致癌源,判定幽门螺杆菌是与十二指肠癌和胃癌相关的最强风险因素。早先研究证明,根除幽门螺杆菌能降低宿主胃癌的发病率。

目前根除幽门螺杆菌的经典方法是四联疗法,即同时服用四种药物 (质子泵抑制剂PPI、铋剂和两种高剂量抗生素)。但幽门螺杆菌耐药性和多重抗药性也在日趋增加,使其不能被完全根除。人们除了根据已知耐药机制对现有药物进行改造之外,也开始着眼新抗菌靶标的药物开发和改造。

蛋白晶体结构可以直观准确地反应蛋白三维结构及蛋白与小分子的作用机制,对药物分子的结构改造和修饰起着重要的作用。通过晶体学手段,收集解析蛋白晶体结构数据;通过高通量筛选技术、体外蛋白-小分子相互作用技术(如蛋白热稳定实验PTS、表面等离子体共振SPR等)筛选候选抑制剂;筛选优化蛋白-抑制剂复合物晶体,解析晶体结构数据,从结构的角度证实抑制剂与目的蛋白的相互作用,为后续药物开发及改造提供准确依据。

图片来源:@The Nobel Committee for Physiology or Medicine,https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2005/press-release/