肿瘤免疫疗法是通过激活机体免疫系统来杀伤肿瘤，是目前最有希望治愈恶性肿瘤的疗法。CTLA-4抗体Ipilimumab作为第一个免疫检查点抑制剂被美国FDA批准用于治疗恶性黑色素瘤，拉开了肿瘤免疫抗体药物治疗肿瘤的序幕。但是CTLA-4抗体抗肿瘤的机制尚存争议，严重限制了更有效CTLA-4抗体的研发。传统观点认为CTLA-4抗体主要通过阻断抗原递呈细胞APC与T细胞上B7/CTLA-4抑制性信号通路，从而激活T细胞以杀伤肿瘤，CTLA-4抗体疗法的创始人James Allison因此理论分享了2018年诺贝尔生理学或医学奖。但是辉瑞公司根据此原理筛到的阻断能力非常强的CTLA-4抗体Tremelimumab在临床试验中并没有取得预期的抗肿瘤效果且副作用比较大。为了阐明CTLA-4抗体的抗肿瘤机制并筛选有效的抗体，课题组负责人及合作者通过一系列的体内实验（CTLA-4基因人源化小鼠、CTLA-4基因半人源化小鼠及NSG免疫系统人源化小鼠等）和体外实验（酶联免疫吸附试验、流式细胞技术、Biacore表面等离子体共振等）测试了不同公司生产的临床级别的CTLA-4人源化抗体，发现CTLA-4抗体Ipilimumab具有较好的抗肿瘤效果，进一步分析其抗肿瘤机制，发现其阻断B7/CTLA-4相互作用的能力弱，并且其抗肿瘤效果并不依赖于B7/CTLA-4抑制性信号通路的阻断，而是与高表达CTLA-4的Treg细胞结合，进而通过ADCC（抗体依赖的细胞杀伤）或ADCP（抗体依赖的细胞吞噬）作用等清除肿瘤局部Treg细胞，增强抗肿瘤免疫（见图2左）。课题组负责人以共同第一作者在Cell Research（第一篇）上发表了该研究成果，该论文入选Sanofi-Cell Research 2018年年度杰出论文，F1000以“新发现/有趣的假说/技术进步”对文章进行了最高级别推荐，并受邀在 Cell & Bioscience和Trends in Immunology杂志分别发表“Anti-CTLA-4 antibodies in cancer immunotherapy: selective depletion of intratumoral regulatory T cells or checkpoint blockade? ”和“How Does an Anti-CTLA-4 Antibody Promote Cancer Immunity?”为题的综述报道。