2022年9月27日，本课题组在Molecular Pharmacology在线发表了题为“Structural Basis for the Allosteric Inhibition of Hypoxia-Inducible Factor 2 by Belzutifan”的论文，课题组已毕业硕士生任欣桐同学为该文章第一作者，武大雷教授和庄静静博士为共同通讯作者。

缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factors, HIFs）属于basic helix-loop-helix-PER-ARNT-SIM（bHLH-PAS）家族，是机体响应氧气浓度变化的一类转录因子。已有研究表明HIF-2α是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的关键致癌驱动因子，被认为是治疗肾细胞癌的有效靶标。2021年，belzutifan作为第一个上市的HIF-2α抑制剂被美国FDA批准用于治疗VHL相关的肾细胞癌等癌症，但其与HIF-2α相互作用的分子机制尚不清楚。

本论文解析了HIF-2α-ARNT-belzutifan的复合物结构，结合生化实验及细胞实验探讨了belzutifan的抑制机制。研究发现，belzutifan结合在HIF-2α的PAS-B口袋中，并迫使HIF-2α的Met252的侧链发生位移，通过变构效应破坏HIF-2α和ARNT二聚界面的稳定。此外，实时荧光定量PCR的检测结果显示，belzutifan可有效降低786-O细胞中HIF-2α下游基因的转录，并呈剂量依赖性。

此项工作阐明了belzutifan通过变构作用抑制HIF-2α转录活性的作用机制，为后续研究肿瘤药物耐药性提供了线索，对于后续设计开发新的HIF-2α抑制剂具有重要指导意义。

本研究工作在数据收集过程中得到来自山东大学生命环境研究公共技术平台、国家蛋白质科学研究（上海）设施和上海同步辐射光源的大力支持。

文章链接：https://molpharm.aspetjournals.org/content/early/2022/09/27/molpharm.122.000525

图/任欣桐

文/李丰瑶