2022年11月7日，本课题组在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上在线发表了题为“Structures of NPAS4-ARNT and NPAS4-ARNT2 heterodimers reveal new dimerization modalities in the bHLH-PAS transcription factor family”的论文。课题组博士研究生孙向楠为论文第一作者，武大雷教授为通讯作者，山东大学为第一完成单位和通讯作者单位。

神经PAS蛋白4（Neuronal PAS domain protein 4, NPAS4）是一种主要分布于大脑中的转录因子，属于“类核受体”bHLH-PAS (basic loop-helix-loop PER-ARNT-SIM) 转录因子家族成员之一，参与调控一系列与大脑认知和记忆有关的下游基因表达，可维持神经回路的兴奋-抑制平衡。除了神经细胞，NPAS4也存在于胰岛和血管上皮细胞。NPAS4功能异常与抑郁症、精神分裂症和自闭症等神经发育障碍相关，因此是治疗这些神经精神疾病的潜在新靶标，同时也有望成为II型糖尿病、胰腺移植和血管新生相关的潜在药物靶标。

此研究首次解析了NPAS4与两种二聚伙伴蛋白及DNA的复合物结构，直观呈现了NPAS4亚基的独特结构，并展现出NPAS4-ARNT及NPAS4-ARNT2不同的二聚化模式；发现ARNT结合NPAS4的方式，与其结合bHLH-PAS家族其他成员的方式有所不同，拓展了我们对该家族异二聚化模式的认识。鉴于NPAS4与人类疾病的密切联系，其结构解析为今后发现靶向NPAS4的药物奠定了基础。

此项研究工作得到了山东省杰出青年基金、国家自然科学基金面上项目、青年泰山学者和山东大学青年交叉科学创新群体等项目的资助。山东大学生命环境研究公共技术平台、国家蛋白质科学研究（上海）设施和上海同步辐射光源为本工作提供了重要支持。

文章链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2208804119

图/文：孙向楠