近日，本课题组在催化领域国际著名期刊《ACS Catalysis》（一区，5年IF为13.721）在线发表了题为“Charaterization of a Cryptic NRPS Gene Cluster in Bacillus velezensis FZB42 Reveals a Discrete Oxidase Involved in Multithiazole Biosynthesis”的研究论文（ACS Catal. 2022, 12, 6, 3371–3381）。

非核糖体多肽是药物的重要来源之一，噻唑环作为非核糖体多肽中常见且重要的药效官能团，其研究一直备受关注，如抗肿瘤药物博来霉素中的二联噻唑环被证实能辅助化合物嵌入DNA。此外，肽类化合物活性的强弱与相联的噻唑环数量呈正比例关系。因此，发现新型多联噻唑类化合物并解析其生物合成机制具有重要意义。本研究通过基因组挖掘和异源表达解码了模式植物根际促生生防菌—贝莱斯芽孢杆菌FZB42中最后一个隐性非核糖多肽生物合成基因簇的产物，为一系列罕见的三联噻唑类化合物，命名为bacillothiazols A-N，它们对治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症的极具吸引力的靶点—蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B具有很强的选择性抑制活性。进一步分析发现与常规的非核糖多肽中噻唑环合成情况不同，而是与核糖体多肽中脱氢酶的作用方式类似，一个游离的氧化酶在bacillothiazols组装过程中被迭代使用，将多个噻唑啉氧化为噻唑环。两个氨基酸残基KY对该氧化酶的催化活性至关重要，由此首次推导了非核糖体肽生物合成途径中多联噻唑环的迭代氧化机制。该项研究不仅解决了FZB42中最后一个隐性NRPS基因簇所对应的天然产物的未解之谜，也发现了自然界中合成噻唑环的新方式，为定向基因组挖掘和组合生物合成改造噻唑类化合物提供了良好的研究基础。

该论文在线发表后，FZB42菌株发明人、柏林洪堡大学Rainer Borriss教授认为该研究解决了他们团队近20年未解的nrs基因簇谜题（在给作者信中写道：YOU HAVE SOLVED THIS PUZZLE, WHICH WE HAVE TRIED TO DO FOR NEARLY TWO DECADES）。

卞小莹教授为论文通讯作者，申琪瑶博士和周海波博士为共同第一作者，山东大学为第一完成单位和通讯作者单位。该项研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省自然科学杰出青年基金、111计划、山东大学青年交叉科学创新群体等项目的资助。微生物技术国家重点实验室生命科学共性研究技术平台为本工作提供了重要技术支持。

全文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acscatal.1c05131